アーチスト®

抗酸化作用

カルベジロールは強力な抗酸化作用を有しており、活性酸素種（フリーラジカル）を直接的に除去します。

さらに心筋リモデリングの進行を抑制し、長期的な心保護効果と予後改善に寄与します。

代謝への好影響

α1遮断作用による末梢血流の改善により、骨格筋でのグルコース取り込みが促進され、インスリン感受性が向上します。

このため、糖尿病患者でも比較的安全に使用できるβ遮断薬として位置づけられています。

Q: なぜ心不全にβ遮断薬が有効なの？矛盾していない？

A: β遮断薬は心拍数を下げて心臓を「休ませる」ることで、長期的に心臓を守ります。

ただし、心不全に使えるのは日本ではカルベジロール（アーチスト®）とビソプロロール（メインテート®）だけです。

他のβ遮断薬では効果がないか、むしろ悪化することがあるので注意が必要です。

Q: ビソプロロールとカルベジロール、どう使い分ける？

A: ビソプロロールは純粋なβ1選択的遮断で、気管支疾患がある患者に安全。

カルベジロールはα1遮断もあるため、糖尿病や末梢動脈疾患との合併例で使いやすいです。（詳細はLv2）

Q: 心不全にα遮断薬は使ってもいいの？

A: いいえ、プラゾシンなどのα遮断薬単独は心不全を悪化させるため使用禁忌です。

血管は広がりますが反射性頻脈が起こり、心臓の負担がかえって増えてしまいます。

カルベジロールはα遮断作用も持ちますが、同時にβ遮断作用で心拍数を抑えるため安全に使えます。この絶妙なバランスが重要なのです。

Q: なぜ心不全と高血圧で服用回数が違うの？

A: 心不全では1日2回（分2）、高血圧では1日1回（分1）です。

心不全では24時間安定した血中濃度を保つことが重要なため、朝夕2回に分けて服用します。

一方、高血圧では1日1回でも十分な降圧効果が得られるため、服薬アドヒアランスを考慮して1日1回投与となっています。

1. ISA（内因性交感神経刺激作用）がない

ISAとは何か？ ISA（Intrinsic Sympathomimetic Activity）は「部分アゴニスト作用」のことです。

通常、β遮断薬はβ受容体を完全にブロックしますが、ISAを持つ薬（ピンドロール、カルテオロール、アセブトロールなど）は、β受容体を遮断しながら同時にわずかにβ受容体を刺激するという矛盾した作用を持ちます。

なぜISAが心不全に良くないのか？

• 安静時も心拍数が70-80回/分から下がらない（本来は60回/分以下が理想）
• 心筋の酸素消費量が十分に減らない
• 心臓を「完全に休ませる」ことができない
• 交感神経の過剰な刺激から心筋を守れない

💡 部分アゴニストは「ブレーキを踏みながらアクセルも少し踏んでいる」状態。心不全では完全なブレーキ（純粋なβ遮断）が必要です。

2. 適切な薬物動態

半減期が長く、1日1-2回投与で24時間安定した効果が得られます。短時間作用型では血中濃度の変動が大きく、心保護効果が不安定になります。

3. 追加の心保護作用

カルベジロールには強力な抗酸化作用とα1遮断作用があり、単なるβ遮断以上の効果があります。ビソプロロールは高いβ1選択性により副作用が少なく、忍容性が高いです。

4. 大規模臨床試験での実証

COPERNICUS試験（カルベジロール）、CIBIS-II試験（ビソプロロール）、MERIT-HF試験（メトプロロール）で死亡率減少が証明されています。他のβ遮断薬にはこのようなエビデンスがありません。

1. 低血糖症状マスクのメカニズム

正常な低血糖反応：

1. 血糖値低下（通常70mg/dL以下）
2. 交感神経系の活性化
3. アドレナリン・ノルアドレナリン分泌
4. β受容体刺激による症状出現：
   • β1受容体→頻脈・動悸
   • β2受容体→手指振戦、不安感

β遮断薬投与時の問題：

• β受容体がブロックされているため、上記の症状が出現しない
• 患者が低血糖に気づかず、重篤な低血糖（意識障害）に至るリスク

β遮断薬でも消えない症状（必ず患者に説明）：

• 発汗（冷汗） - コリン作動性のため影響されない
• 空腹感 - 中枢性の症状
• 意識の変化 - 集中力低下、イライラ感

2. 従来のβ遮断薬が糖代謝を悪化させる機序

① β2受容体遮断による直接的な糖代謝悪化

• インスリン分泌の抑制：膵β細胞にはβ2受容体が存在し、これを遮断するとインスリン分泌が低下
• 肝糖新生の増加：β2遮断により肝臓での糖産生が亢進、空腹時血糖上昇
• 筋肉での糖取り込み低下：β2受容体を介したGLUT4の細胞膜移行が阻害

② 血流低下による二次的な糖代謝悪化

• 末梢血管収縮：β遮断により血管拡張作用が失われ、相対的に血管収縮
• 筋肉血流の低下：インスリンと糖が筋肉に到達しにくくなる
• インスリン感受性の低下：血流低下により末梢でのインスリン作用が減弱

③ 脂質代謝異常を介した糖代謝悪化

• 脂肪分解の抑制：β3受容体遮断により脂肪分解が低下
• 中性脂肪の上昇：VLDLクリアランス低下
• 遊離脂肪酸の蓄積：筋肉と肝臓でインスリン抵抗性を惹起

1. カルベジロールが糖代謝悪化を回避できる理由

α1遮断作用による糖代謝改善

• 末梢血管拡張：α1遮断により血管が拡張し、筋肉血流が増加
• インスリン感受性改善：筋肉へのインスリン・糖の到達が改善
• GLUT4発現増加：血流改善により筋肉でのGLUT4発現が上昇

部分的β2遮断の軽減効果

• 非選択的でもα1遮断による血流改善がβ2遮断の悪影響を相殺
• 末梢でのインスリン作用が保たれる

抗酸化作用による追加的利点

• 酸化ストレスの軽減によりインスリンシグナル伝達が改善
• 膵β細胞の保護効果

2. 低血糖マスクが比較的弱い理由

α1遮断作用による利点

• 血管拡張→顔面紅潮は残存する可能性
• 皮膚血流増加→温感の変化を感じやすい
• 純粋なβ遮断薬より低血糖を認識しやすい

3. 従来のβ遮断薬との決定的な違い

4. GEMINI試験で実証された糖代謝への好影響

HbA1cの改善（機序の裏付け）

• カルベジロール群：HbA1c 0.15%低下
• メトプロロール群：HbA1c 0.02%上昇
• 群間差：0.17%（p=0.004）- これは上記機序の差を反映

インスリン抵抗性の改善（血流改善の証拠）

• HOMA-IR（インスリン抵抗性指標）：13%改善
• 空腹時血糖値：有意な上昇なし（肝糖新生が抑制されない証拠）
• 体重増加：メトプロロールより少ない（脂質代謝への悪影響が少ない）

1980年代：革新的コンセプトの誕生

「β遮断薬＋血管拡張作用」という当時としては異端のコンセプトが生まれる。
従来「心不全にβ遮断薬は禁忌」が医学界の常識であり、心収縮力を低下させるβ遮断薬を心不全に使用することは考えられなかった。

しかし、1970年代後半から慢性心不全の病態理解が進化。
過剰な交感神経刺激は短期的には心機能を支えるが、長期的には心拍数増加による酸素消費増大、心筋細胞死の促進、病的な心筋肥大（リモデリング）を引き起こすことが判明。
「心臓を鞭打ち続けることで、かえって心臓を疲弊させている」という新たな理解が生まれた。
そこでβ遮断薬で心臓を「休ませる」一方、α1遮断で血管を広げて心臓への負担を軽減する革新的アプローチが考案された。

1995年：日本でアーチスト®として承認

第一三共（当時の第一製薬）が「アーチスト®」の商品名で上市。
当初は高血圧・狭心症の適応のみで、心不全適応は将来への布石だった。

医師の反応は二分された。
革新的な薬理作用に期待する医師と、「心不全にβ遮断薬など危険」と考える保守的な医師。
処方は限定的だった。

2001年：COPERNICUS試験の衝撃

重症心不全患者2,289例を対象とした大規模試験で、誰もが予想しなかった結果が発表される。

この結果は医学界に衝撃を与えた。
「心不全にβ遮断薬禁忌」という数十年来の常識が一夜にして覆された瞬間だった。

2002年：心不全治療のパラダイムシフト

各国のガイドラインが相次いで改訂され、カルベジロールは心不全治療の第一選択薬に位置づけられた。
日本循環器学会も推奨度Aとして採用。

ビソプロロール（CIBIS-II試験）、メトプロロール（MERIT-HF試験）と並んで、「心不全治療の三本柱」として確立。
重要なのは、死亡率減少のエビデンスがあるのはこの3剤のみという事実。
プロプラノロール、アテノロール、カルテオロールなど他のβ遮断薬では効果が証明されておらず、むしろ心不全を悪化させる報告もある。
これは「薬剤特異的効果」であり、すべてのβ遮断薬が心不全に有効というわけではない。

2025年：最新ガイドラインでの確固たる地位

2025年3月発表の心不全診療ガイドラインでも、HFrEFに対して推奨クラスI、エビデンスレベルAを維持。
心不全治療の"四本柱"（β遮断薬、ACE阻害薬/ARB/ARNI、MRA、SGLT2阻害薬）の一角として不可欠な存在。

新たな心不全分類において：

• HFrEF（LVEF < 40%）：推奨クラスI、エビデンスレベルA
• HFmrEF（LVEF 41-49%）：推奨クラスIIb、エビデンスレベルB-NR
• HFpEF（LVEF ≥ 50%）：明確な推奨なし、J-DHF試験のサブ解析で高用量での有効性示唆

慢性腎臓病（CKD）が心不全リスクとして新たに追加され、SGLT2阻害薬の位置付けが大幅に強化される中でも、カルベジロールは揺るぎない地位を保持している。

第1世代（1960年代）：非選択的β遮断薬

代表薬：プロプラノロール（インデラル®）

特徴：β1・β2を非選択的に遮断。気管支喘息で禁忌。

課題：気管支攣縮、糖代謝悪化、中枢移行による悪夢

第2世代（1970-80年代）：β1選択的遮断薬

代表薬：アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール

改良点：β1選択性により呼吸器・代謝への影響軽減

限界：血管拡張作用なし、糖尿病での使用制限

2025年3月28日、日本循環器学会と日本心不全学会が合同で「2025年改訂版 心不全診療ガイドライン」を発表。
7年ぶりの全面改訂で、急性と慢性を統合した包括的なガイドラインとなりました。

カルベジロールの推奨度

• HFrEF（LVEF < 40%）：推奨クラスI、エビデンスレベルA（最高推奨）
• HFmrEF（LVEF 41-49%）：推奨クラスIIb、エビデンスレベルB-NR
• HFpEF（LVEF ≥ 50%）：明確な推奨なし（個別検討）

重要な変更点

• 「基本となる4種類の薬剤」の概念が確立（β遮断薬、ACE阻害薬/ARB/ARNI、MRA、SGLT2阻害薬）
• HFpEFに対してSGLT2阻害薬がクラスIIa推奨（β遮断薬より高い推奨度）
• 慢性腎臓病（CKD）が新たに心不全リスクとして追加

HFpEF（収縮能保持型心不全）でのエビデンス

J-DHF試験（日本人対象）の結果：

• 全体では予後改善効果は示されず
• しかし、通常用量群（平均14.6mg/日）では心血管死と入院が有意に抑制
• 低用量群（平均2.9mg/日）では効果なし → 十分な用量が重要

HFmrEF（軽度低下心不全）での位置づけ

• 推奨クラスIIb（考慮してもよい）、エビデンスレベルB-NR
• 症候性HFmrEFでの心血管死・心不全入院の抑制が期待される
• HFrEFとHFpEFの中間的な病態として、個別判断が重要

術後心房細動予防での圧倒的な優位性（2023年メタ解析）

心臓手術後の心房細動（POAF）は、手術患者の20-40%に発生し、脳梗塞リスクの増加と入院期間の延長（ICU滞在日数が中央値2日から7日へ）をもたらす重大な合併症です。 2023年に発表された大規模メタ解析では、カルベジロールがメトプロロールと比較してPOAF発生を46%減少させる（リスク比0.54）という驚異的な結果が示されました。

この差はどこから生まれるのでしょうか。メトプロロールは純粋なβ1選択的遮断薬であり、心拍数は下げますが心房への直接的な保護作用は限定的です。 一方、カルベジロールは心房の酸化ストレスを軽減し、炎症性サイトカインの産生を抑制することで、手術侵襲による心房の電気的不安定性を防ぎます。 つまり、「火事（心房細動）が起きてから消火する」のではなく、「火事を起こさない」予防効果があるのです。

ICD患者における長期予後改善（2023年）

植込み型除細動器（ICD）患者4,194名を対象とした研究では、3.5年の観察期間で心房頻拍性不整脈の発生率がカルベジロール群11%、メトプロロール群15%と、カルベジロールが27%のリスク減少を示しました。

ICD患者は重症心不全や心筋梗塞後の患者が多く、心房細動を合併すると不適切作動（誤作動によるショック）のリスクが高まります。 カルベジロールによる心房細動抑制は、QOL改善だけでなく、不必要なショックを防ぐという点でも臨床的に極めて重要です。

2024年ガイドラインでの実践的推奨

2024年JCS/JHRSガイドライン フォーカスアップデートでは、カルベジロールは頻脈性心房細動の第一選択薬として明確に位置づけられました。 投与方法は1回5mgから開始し、心拍数と血圧をモニタリングしながら最大20mg/日まで漸増します。 重要なのは、心拍数を60-80/分にコントロールしつつ、心機能改善効果も期待できるという「一石二鳥」の効果です。

腎保護作用 - なぜカルベジロールは腎機能を守れるのか

従来のβ遮断薬は腎血流を低下させ、腎機能悪化のリスクがあることが大きな問題でした。 特に心不全患者の約30%は慢性腎臓病を合併しており、「心腎連関」と呼ばれる悪循環に陥りやすいため、腎機能への影響は薬剤選択の重要な要素です。

カルベジロールが腎機能を保護できる理由は、α1遮断作用による独特のメカニズムにあります：

• α1遮断 → 腎血管拡張
• β遮断による心拍出量低下 → α1遮断が相殺
• 結果 → 腎血流とGFR（糸球体濾過率）が維持

糖尿病性腎症患者での追加的利点：

• インスリン感受性改善による糖毒性の軽減
• 抗酸化作用による腎臓の酸化ストレス減少
• 腎症進展の抑制効果

肝臓・NASH - 2023年に門脈圧亢進症の第一選択薬へ

2023年は、カルベジロールの肝臓領域での地位が大きく変わった転換点でした。 門脈圧亢進症治療において、プロプラノロールを抜いて第一選択薬に推奨されるようになったのです。

門脈圧亢進症は肝硬変の重大な合併症で、食道静脈瘤破裂による致死的な出血のリスクがあります。 カルベジロールは12.5mg/日という低用量で、プロプラノロールより強力な門脈圧降下作用を示します。

カルベジロールの優位性のメカニズム：

• α1遮断：内臓血管拡張
• β遮断：心拍出量減少
• 抗酸化作用：肝臓の線維化進行を抑制
• 結果：門脈血流の効果的減少と長期予後改善

NASH患者への効果（2024年データ）：

• インスリン抵抗性の改善
• 肝臓への脂肪蓄積減少
• 他の非選択的β遮断薬より肝不全進行リスクが低い
• ⚠️ 注意：低血糖リスクあり（血糖モニタリング必須）

認知機能保護 - アルツハイマー病治療への新たな希望

最も驚くべき発見は、カルベジロールの認知機能への効果です。 心不全患者の約40%が認知機能低下を合併することが知られていますが、カルベジロールは心不全治療と同時に認知機能も保護する可能性があります。

動物実験では、カルベジロールが脳内のβ-アミロイドオリゴマー（アルツハイマー病の原因物質）を減少させ、認知機能を改善することが示されました。 このメカニズムは、抗酸化作用による神経細胞保護と、脳血流改善による脳代謝の活性化によると考えられています。

R体の新たな薬理作用の解明（2022-2023年）：

• 市販カルベジロールはラセミ体（R体とS体の1:1混合物）
• S体：β遮断作用＋α1遮断作用
• R体：α1遮断作用のみ（β遮断作用なし）
• 新発見：R体がリアノジン受容体2（RyR2）を調節→神経過活動抑制・記憶改善

将来的にはR体単独薬が、心拍数や血圧を下げずにアルツハイマー病を治療する可能性があります（現在は研究段階）。 現在の心不全患者は、すでにラセミ体でR体の恩恵も受けているため、認知症予防効果も期待できます。