ナウゼリン®

主な適応症

• 慢性胃炎、胃下垂症の消化器症状（悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満）
• 機能性ディスペプシア
• レボドパ製剤投与時の消化器症状

ドンペリドンの作用機序

1. 消化管運動促進作用

ドンペリドンは消化管壁内神経叢（アウエルバッハ神経叢、マイスナー神経叢）のドパミンD2受容体を遮断します。

D2受容体が遮断されることで、アセチルコリンの遊離が促進され、以下の効果が得られます：

• 胃排出能の改善：胃内容物の十二指腸への移送を促進
• 腸管運動の亢進：消化管全体の蠕動運動を活性化
• 下部食道括約筋圧の上昇：胃食道逆流を防止

2. 制吐作用

ドンペリドンはCTZ（化学受容器引き金帯）のD2受容体も遮断します。

CTZは第四脳室底の最後野に位置し、血液脳関門の外側にあるため、ドンペリドンが到達可能です。CTZでのD2受容体遮断により、悪心・嘔吐の信号が嘔吐中枢へ伝達されるのを防ぎます。

3. 末梢選択性の機序

ドンペリドンの最大の特徴は血液脳関門をほとんど通過しないことです。

これは以下の物理化学的特性によるものです：

• 分子量が大きい：425.9（メトクロプラミドの299.8より大きい）
• 脂溶性が低い：血液脳関門の脂質二重層を通過困難
• P糖タンパク質の基質：能動的に脳外へ排出される

この末梢選択性により、中枢神経系への影響が最小限となり、錐体外路症状のリスクが極めて低くなっています。

❓ 薬学生からよくある質問

🧠 ドパミンとD2受容体の正常な働き

そもそも：ドンペリドンの働きを理解するには、まずドパミンとD2受容体が正常時に何をしているかを知る必要があります。

前提知識：自律神経系とドパミンの関係

ドパミンは交感神経系の活動と密接に関連している神経伝達物質です。

ドパミンの二面性：脳と消化管での役割

なぜドパミンは消化管運動を抑制するのか？

これは進化的に獲得した「闘争か逃走（fight or flight）」反応の一部です。ストレス時（交感神経優位）には、生存のために身体のリソースを再配分する必要があります。

脳ではドパミンが増加することで覚醒度と運動能力が向上し、生存に有利な状態を作り出します。一方、消化管ではドパミンが消化活動を抑制し、エネルギーを筋肉へ集中させます。つまり、ドパミンは「今は消化よりも活動を優先すべき」という身体のシグナルとして機能しているのです。

消化管でのドパミン-アセチルコリンバランス

消化管の運動は、ドパミン（抑制性）とアセチルコリン（促進性）のバランスによって精密に調節されています。これらの神経伝達物質は、まるでアクセルとブレーキのような関係で消化管機能を制御しています。

正常時は両者のバランスが保たれていますが、ストレス時にはドパミンが優位となり消化管運動が抑制され、リラックス時にはアセチルコリンが優位となり消化活動が促進されます。

🎯 D2受容体を遮断するとどうなる

D2受容体の4つの作用部位

D2受容体は体内の様々な部位に存在し、それぞれ異なる機能を持っています。重要なのは、血液脳関門（BBB）との位置関係によって、ドンペリドンが到達できるかどうかが決まることです。

ドンペリドンの最大の特徴

血液脳関門を通過しないため、BBB外側の3部位（消化管、CTZ、下垂体）には作用するが、BBB内側の脳には作用しない。これにより以下のような作用プロファイルとなります：

• ✅ 消化管運動改善効果：あり
• ✅ 制吐作用：あり
• ⚠️ プロラクチン関連副作用：あり（乳汁分泌、女性化乳房等）
• ✅ 錐体外路症状：ほとんどなし

錐体外路症状：D2遮断薬がBBBを通過

錐体外路症状とは、脳内の線条体でD2受容体が遮断されることで起こる運動機能の異常です。メトクロプラミドで問題となった副作用ですが、ドンペリドンはBBBを通過しないためほとんど起こらないのがポイントです。

主な症状：

• パーキンソニズム：手の震え、筋肉のこわばり、動作緩慢
• アカシジア：じっとしていられない、強い焦燥感
• 急性ジストニア：筋肉の異常収縮（眼球上転、斜頸など）
• 遅発性ジスキネジア：口や手足の不随意運動（長期使用時）

🤱 プロラクチン分泌と乳汁分泌促進作用

ドパミンによるプロラクチン制御

ドパミンは下垂体前葉からのプロラクチン分泌を抑制する重要な調節因子です。これは「プロラクチン抑制因子（PIF: Prolactin Inhibiting Factor）」として知られています。

ドンペリドンのプロラクチン分泌促進機序

ドンペリドンは下垂体前葉のD2受容体を遮断することで、ドパミンによる抑制を解除し、プロラクチン分泌を促進します。

重要な点は、下垂体は血液脳関門の外側に位置するため、ドンペリドンでも到達可能だということです。

臨床的意義と注意点

プロラクチン上昇による作用

プロラクチン上昇により以下のような作用・副作用が報告されています：

• 乳汁分泌促進：授乳婦の母乳分泌不全に対して有効（適応外使用）
• 女性化乳房：男性患者での副作用として報告
• 月経異常：無月経、月経不順の原因となることがある
• 性機能障害：性欲減退、勃起不全の報告

プロラクチン関連の禁忌

以下の疾患では投与禁忌となります：

• プロラクチン分泌性下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）：腫瘍増大のリスク
• 乳がん既往：プロラクチン感受性腫瘍の可能性

💊 メトクロプラミドとの比較

消化管運動改善薬の選択指針：メトクロプラミド（プリンペラン）とドンペリドン（ナウゼリン）は、それぞれ異なる強みを持つ重要な薬剤です。
どちらが優れているのではなく、患者の状況に応じて使い分けることが重要です。

基本的な比較

臨床での使い分け指針

🤰 2025年妊婦使用ガイドライン改訂

💡 なぜCTZにドパミン受容体があるのか？

毒物検出システムとしてのCTZ

血中にドパミンが入るような事態は、通常では考えられません。では、なぜCTZにドパミン受容体が存在するのでしょうか？

答えは、植物毒の検出システムとして進化したからです。

🌿 植物アルカロイドとドパミン様構造

• 多くの有毒植物のアルカロイドは、ドパミン様構造を持っています
• これらの毒物は、ドパミン受容体に作用して様々な症状を引き起こします
• 動物は長い進化の過程で、これらの毒物を素早く検出する必要がありました

→ CTZにドパミン受容体を配置することで、有毒物質を摂取したら即座に嘔吐して排出する仕組みが完成！

🎯 だから吐き気止めはD2遮断薬

この進化的に獲得した「毒物検出システム」を逆手に取ったのが、D2遮断薬による制吐作用です。

• CTZのD2受容体をブロック → 嘔吐反射を抑制
• 本来は生存に重要なシステムだが、現代では過剰反応することも
• 抗がん剤による嘔吐なども、このシステムが関与

進化医学的意義

CTZが血液脳関門の外側に位置することも、この毒物検出システムとして理にかなっています。血中の異物を直接検出する必要があるため、あえてバリアの外側に配置されているのです。

この古代から受け継がれた防御システムが、現代医療では制吐薬のターゲットとして活用されているという事実は、進化と医学の興味深い接点といえるでしょう。

🎯 ドンペリドンが生まれるまで

前項の理解を踏まえて：消化管でD2受容体を遮断すれば、ドパミンによる抑制を解除して運動機能を改善できる。しかし、脳でも同じことが起きると...
核心的ジレンマ：消化管では治療効果、脳では深刻な副作用。この矛盾をどう解決するか？

既存のD2遮断薬：なぜ使えないのか

多数存在するD2遮断薬

実は、D2受容体を遮断する薬は1950年代から多数存在していた。しかし、これらは消化管運動改善には使えなかった。

問題の本質：これらの薬は「脳のD2受容体を遮断すること」が主目的。消化管への作用は副次的効果に過ぎなかった。

消化管運動改善薬に求められる特性

• 末梢選択性：脳に入らない（錐体外路症状回避）
• 適度な強さ：消化管のD2遮断には強力さ不要
• 長期使用可能：慢性疾患への対応
• 幅広い年齢層：小児から高齢者まで

→ 既存の抗精神病薬では、これらの条件を満たせなかった

メトクロプラミド開発

1964年、医薬品開発の歴史に重要な転換点が訪れました。メトクロプラミドという、初めて「消化管運動改善」を主目的として開発されたD2遮断薬が誕生したのです。この薬剤は、それまでの抗精神病薬より意図的に弱いD2遮断作用に調整され、さらに5-HT4受容体刺激作用も付加されることで消化管運動促進効果を強化しました。その結果、メトクロプラミドは世界中で使用される重要な薬剤となりました。

メトクロプラミドが画期的だった理由は明確です。それまでのD2遮断薬は精神疾患治療が主目的であり、消化管への作用は副次的なものに過ぎませんでした。メトクロプラミドは消化管への作用に着目した初の医薬品として、制吐作用と運動改善作用の両立を実現したのです。

しかし、D2遮断薬の宿命として避けられない問題も残りました。血液脳関門を通過する性質は変わらず、中枢でのD2遮断による錐体外路症状は依然として発現してしまいます。消化管への治療効果を求めても、脳への作用は避けられない—これが当時の技術的限界でした。

錐体外路症状

メトクロプラミドのような血液脳関門を通過するD2遮断薬では、以下の深刻な錐体外路症状が問題となります。

重要：これらはメトクロプラミドで実際に問題となった副作用であり、ドンペリドン開発の動機となりました。

ドンペリドン開発への道

「脳に入らないD2遮断薬」という発想の転換

前述の錐体外路症状という深刻な問題に直面した医療現場から、「消化管だけに作用して、脳には入らない薬を作れないか？」という切実な要望が上がりました。消化管運動改善効果は維持しながら、錐体外路症状を完全に回避する—この一見不可能な要求に応えるため、ベルギーのヤンセン社は全く新しいアプローチを採りました。

血液脳関門を通過しない画期的な分子設計

1974年、ベルギーのヤンセン社の研究チームは、血液脳関門を通過しないD2遮断薬の開発に成功しました。ドンペリドンの分子設計には、3つの革新的な工夫が施されました。

• 分子量の大型化：425.9（メトクロプラミドの299.8の約1.4倍）まで大きくし、血液脳関門の狭い隙間を物理的に通過できないサイズに
• 脂溶性の低下：意図的に脂溶性を低くすることで、血液脳関門の脂質二重層への溶解性を低下
• P糖タンパク質の基質化：仮に脳内に入っても能動的に排出される仕組みを組み込み

これらの工夫の結果、ドンペリドンの血液脳関門透過率は1%未満という驚異的な低さを達成しました。これは、メトクロプラミドと比較して脳内移行が100分の1以下であることを意味します。

ドンペリドンがもたらした医療現場の変革

ドンペリドンの登場は、消化管運動改善薬の使用に革命をもたらしました。最も大きな変化は、錐体外路症状を恐れることなく長期使用が可能になったことです。これにより、慢性的な消化器症状に悩む患者に対して、安心して継続的な治療を提供できるようになりました。

特に恩恵を受けたのは、錐体外路症状のリスクが高い患者群でした。高齢者では転倒リスクを心配することなく処方でき、小児では急性ジストニアの恐怖から解放されました。さらに、パーキンソン病患者においては、L-DOPA製剤による消化器副作用を、錐体外路症状を悪化させることなく改善できるようになりました。

このように、ドンペリドンは「脳に入らないD2遮断薬」という画期的なコンセプトを実現し、患者のQOL向上に大きく貢献したのです。

薬剤到達性の違い

結論：ドンペリドンは「制吐作用と消化管運動改善効果を保ちつつ、錐体外路症状を回避」という理想を実現した。ただし、プロラクチン関連副作用は両剤で起こりうる。

⚠️ 新たな課題：QT延長

QT延長リスクの皮肉な真実

2004年：心室性不整脈との関連が初めて大規模に報告される

なぜドンペリドンだけQT延長を起こすのか？

分子構造の宿命

• 分子量の大型化：425.9（メトクロプラミド299.8の1.4倍）
• ベンズイミダゾロン骨格：血液脳関門を通過しない設計
• 意図しない結果：hERGチャネルのポケットにちょうど収まる形状

皮肉なことに、脳への移行を防ぐために大きくした分子が、心臓のイオンチャネルには「ちょうど良いサイズ」だった。

メトクロプラミドとの決定的な違い

メトクロプラミドの小さく単純な分子構造は、hERGチャネルへの結合親和性が低い。一方、ドンペリドンの複雑で大きな分子は、hERGチャネルの疎水性ポケットに強く結合してしまう。

薬剤開発の教訓：「一つの問題を解決すると、別の問題が生まれる」—これが創薬の難しさであり、奥深さでもある。

QT延長の機序

ドンペリドンは心筋のhERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）カリウムチャネルを阻害。IKr電流が減少し、心室再分極が遅延。心電図上でQT間隔が延長し、Torsades de pointesという致死的不整脈のリスクが上昇。

特にCYP3A4阻害薬との併用時、高用量使用時、高齢者でリスクが増大することが判明。

海外の規制状況

世界各国の対応

• 2004年：英国MHRAが最初の警告「心室性不整脈の報告増加」
• 2007年：カナダで静注剤の販売中止（経口剤は継続）
• 2012年：欧州医薬品庁（EMA）が大規模な安全性レビュー実施
  • 用量制限：1日30mgまで（従来は80mg）
  • 使用期間：原則1週間以内
  • 60歳以上は特に注意
  • 用量制限：1日30mgまで（従来は80mg）
  • 使用期間：原則1週間以内
  • 60歳以上は特に注意
  • 2014年：EMAが再度警告強化、心電図モニタリングの推奨
  • 現在：多くの国で「制限付き使用」の状態

  日本での現状

  日本では比較的穏やかな対応が続いている。添付文書に「重大な副作用」として記載はあるが、欧州のような厳格な用量制限はない。これは：

  • 日本人の平均体重が欧米人より軽い（相対的に低用量）
  • 1回10mg×3回/日という標準用量が元々控えめ
  • 長期使用の安全性データが蓄積されている

  ただし、高齢者や心疾患既往患者では慎重投与が必要。