ナウゼリン®
ドンペリドン
主な適応症
- 慢性胃炎、胃下垂症の消化器症状（悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満）
- 機能性ディスペプシア
- 抗悪性腫瘍剤投与時の消化器症状
- 小児の周期性嘔吐症、上気道感染症時の消化器症状
- レボドパ製剤投与時の消化器症状
⚡ 30秒でわかる
ドンペリドン
（ナウゼリン®）
開発の経緯
1974年、ベルギーで開発された末梢選択的D2遮断薬
メトクロプラミドの中枢性副作用を克服するために開発。
血液脳関門を通過しない設計で、錐体外路症状リスクを大幅に低減。
作用機序
末梢のドパミンD2受容体を選択的に遮断
①消化管壁のD2遮断 →消化管運動亢進。
②CTZでD2遮断 →制吐効果
臨床での位置づけ
錐体外路症状リスクが高い患者により適した選択肢
高齢者、パーキンソン病患者ではメトクロプラミドより優先。
2025年から妊婦への使用が条件付きで可能に。
長期使用が予想される患者で特に有用。
他の薬との違い
メトクロプラミドより錐体外路症状が少ない。
血液脳関門を通過しないため中枢性副作用が極めて少ない。
ただしQT延長リスクがあるため心疾患患者では注意。
作用機序の詳細（薬理学基礎）
消化管運動促進作用
消化管壁内神経叢のD2受容体を遮断し、アセチルコリン遊離を促進。
胃排出促進・腸管運動改善・下部食道括約筋圧上昇。
制吐作用
CTZ（化学受容器引き金帯）のD2受容体を遮断。
悪心・嘔吐を効果的に抑制。
末梢選択性の理由
分子量が大きく脂溶性が低いため、血液脳関門をほとんど通過しない。
中枢神経系への影響が最小限。
メトクロプラミドとの違い
D2受容体拮抗のみ（5-HT4受容体作用なし）。
中枢移行性がないため錐体外路症状リスクが極めて低い。
🚫 絶対禁忌
- プロラクチン分泌性下垂体腫瘍 - プロラクチン分泌を促進するため
- 消化管の器質的疾患 - 出血、穿孔、機械的閉塞がある場合
- 重度肝機能障害 - CYP3A4で代謝されるため蓄積リスク
🍽️ 服薬指導のポイント
- 必ず食前に服用 - 食前15-30分が理想的なタイミング
- 副作用に注意 - 乳汁分泌、月経異常は早期に相談
- 定期的な心電図チェック - 長期使用時はQT延長の確認が必要
❓ 薬学生からよくある質問
Q: なぜ血液脳関門が大事なの？
A: 血液脳関門（BBB）は脳を守る重要なバリアです。
ドンペリドンの最大の利点は、BBBを通過しないため「消化管には効くが脳には影響しない」こと。
これにより制吐作用は保ちつつ、錐体外路症状を回避できます。（詳しくは研修編で）
Q: QT延長って何？
A: 心電図でQT間隔（心室の収縮と弛緩の時間）が正常より長くなること。
Torsades de pointesという致死的不整脈のリスクが上がります。
心電図でQTc > 450ms（男性）、> 470ms（女性）で要注意です。
Q: なぜ2025年に妊婦への使用が解禁されたの？
A: 大規模疫学研究で先天奇形リスクの増加がないことが証明されたためです。
北欧15,000例の解析でOR 1.03（有意差なし）。
妊娠悪阻への治療選択肢が広がりました。
🧠 ドパミンとD2受容体の正常な働き
そもそも：ドンペリドンの働きを理解するには、まずドパミンとD2受容体が正常時に何をしているかを知る必要がある。
前提知識：自律神経系とドパミンの関係
交感神経系とドパミン
ドパミンは交感神経系の活動と密接に関連している神経伝達物質である。
- 交感神経優位時：
- カテコールアミン（ドパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン）↑
- 「闘争か逃走（fight or flight）」反応の一部
- 副交感神経優位時：
- アセチルコリン↑
- 「休息と消化（rest and digest）」状態
ドパミンの二面性：脳と消化管での役割
脳でのドパミンの役割
- 運動制御：黒質-線条体系でスムーズな動きを可能に
- 報酬系：やる気、快楽、学習を司る
- ホルモン調節：プロラクチン分泌を抑制
→ ドパミンがD2受容体を刺激 = 正常な運動機能・精神機能
消化管でのドパミンの役割
- 消化管運動の抑制：D2受容体刺激 → アセチルコリン放出↓ → 蠕動運動↓
- 胃排出の遅延：食物の胃内停滞時間延長
- 下部食道括約筋の弛緩：逆流のリスク増加
→ ドパミンがD2受容体を刺激 = 消化管運動の低下
なぜドパミンは消化管運動を抑制するのか？
進化的な理由：「闘争か逃走か」反応
ストレス時（交感神経優位）の生理的反応として：
- 脳：ドパミン↑ → 覚醒度↑、運動能力↑（生存に有利）
- 消化管：ドパミン↑ → 消化活動↓（エネルギーを筋肉へ）
→ ドパミンは「今は消化よりも活動を優先すべき」という身体のシグナル
消化管でのドパミン-アセチルコリンバランス
| 神経伝達物質 | 受容体 | 消化管への作用 | 臨床的意味 |
|---|---|---|---|
| アセチルコリン | ムスカリン受容体 | 運動促進（↑） 分泌促進（↑） |
副交感神経系 「休息と消化」 |
| ドパミン | D2受容体 | 運動抑制（↓） 分泌抑制（↓） |
交感神経系 「闘争か逃走」 |
🎯 D2受容体を遮断するとどうなる
D2受容体の3つの作用部位
① 消化管（末梢）の神経叢
- 場所：消化管壁内神経叢（アウエルバッハ神経叢、マイスナー神経叢）
- 役割：アセチルコリン遊離を抑制 → 消化管運動を抑制
- D2遮断の効果：
- アセチルコリン遊離促進 → 消化管運動改善
- 胃排出促進、腸管運動亢進
- 下部食道括約筋圧上昇（逆流防止）
② CTZ（化学受容器引き金帯）
- 場所：第四脳室底の最後野（延髄の一部だがBBB外）
- 特殊性：解剖学的には中枢だが、血液脳関門の外側
- 役割：血中の催吐物質を検知 → 嘔吐中枢へ信号
- D2遮断の効果：制吐作用（嘔吐反射の抑制）
③ 脳内（BBB内）の中枢神経
- 場所：線条体（被殻、尾状核）、黒質、大脳皮質
- 役割：運動調節、姿勢制御、筋緊張調整
- D2遮断の影響：
- ドパミン系の機能低下
- アセチルコリン系との不均衡
- 運動調節機能の障害 → 錐体外路症状
錐体外路症状：D2遮断薬がBBBを通過
錐体外路症状とは、脳内の線条体でD2受容体が遮断されることで起こる運動機能の異常です。
主な症状：
- パーキンソニズム：手の震え、筋肉のこわばり、動作緩慢
- アカシジア：じっとしていられない、強い焦燥感
- 急性ジストニア：筋肉の異常収縮（眼球上転、斜頸など）
- 遅発性ジスキネジア：口や手足の不随意運動（長期使用時）
重要：これらはメトクロプラミドで実際に問題となった副作用であり、ドンペリドンはBBBを通過しないためほとんど起こりません。
（各症状の詳細はレベル3で解説）
💊 メトクロプラミドとの比較
消化管運動改善薬の選択指針：メトクロプラミド（プリンペラン）とドンペリドン（ナウゼリン）は、それぞれ異なる強みを持つ重要な薬剤です。
どちらが優れているのではなく、患者の状況に応じて使い分けることが重要です。
基本的な比較
| 項目 | メトクロプラミド （プリンペラン） |
ドンペリドン （ナウゼリン） |
|---|---|---|
| 血液脳関門通過性 | 通過する | ほとんど通過しない |
| 主な作用部位 | 中枢＋末梢 | 主に末梢 |
| 錐体外路症状リスク | 高い（0.1-1%） | 低い（極めて稀） |
| QT延長リスク | 低い | 注意必要 |
| 5-HT4受容体作用 | あり | なし |
| 制吐作用の強さ | ＋＋＋ | ＋＋ |
| 剤形 | 錠剤、細粒、注射 | 錠剤、OD錠、細粒、坐剤 |
臨床での使い分け指針
メトクロプラミドを選ぶべき場面
特性：注射剤あり、強力な制吐作用（CTZ＋5-HT3拮抗）、5-HT4作用、心疾患で安全
- 術後の重度悪心・嘔吐：注射剤での迅速な対応が必須
- 急性胃腸炎による嘔吐：注射剤で脱水改善とともに症状コントロール
- 救急外来での対応：経口摂取不能、即効性が求められる
- 心疾患既往患者：QT延長リスクを回避する必要がある
- 短期集中治療：1-2週間以内で症状改善が見込める場合
→ 結論：急性期・重症例・心疾患患者では、メトクロプラミドが適している
ドンペリドンを選ぶべき場面
特性：錐体外路症状なし、坐剤あり、長期使用可能、幅広い年齢層で安全
- 慢性疾患の長期管理：機能性ディスペプシア、糖尿病性胃不全麻痺
- 高齢者：錐体外路症状による転倒・ADL低下リスク回避
- 小児：錐体外路症状への感受性が高い、坐剤使用可能
- 精神疾患併存：抗精神病薬との相互作用回避
- 社会生活への配慮：運転業務、精密作業従事者
→ 結論：慢性期・特殊患者群・長期使用では、ドンペリドンが適している
🤰 2025年妊婦使用ガイドライン改訂
改訂前（2024年まで）
- ドンペリドン：妊婦又は妊娠している可能性のある女性（禁忌）
- メトクロプラミド：妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（禁忌）
- 理由：動物実験での催奇形性（ドンペリドン）
改訂後（2025年）
- 両剤とも：条件付き使用可能
- 推奨度：C（インフォームドコンセントを得て使用可能）
- 使用順序：ビタミンB6→ドキシラミン配合→メトクロプラミド→ドンペリドン
🎯 ドンペリドンが生まれるまで
前項の理解を踏まえて：消化管でD2受容体を遮断すれば、ドパミンによる抑制を解除して運動機能を改善できる。しかし、脳でも同じことが起きると...
核心的ジレンマ：消化管では治療効果、脳では深刻な副作用。この矛盾をどう解決するか？
既存のD2遮断薬：なぜ使えないのか
多数存在するD2遮断薬
実は、D2受容体を遮断する薬は1950年代から多数存在していた。しかし、これらは消化管運動改善には使えなかった。
| 薬剤分類 | 代表薬 | 主な用途 | 消化管使用できない理由 |
|---|---|---|---|
| 定型抗精神病薬 | ハロペリドール クロルプロマジン |
統合失調症 | 強力すぎる中枢作用 錐体外路症状が必発レベル |
| 非定型抗精神病薬 | リスペリドン オランザピン |
統合失調症 双極性障害 |
中枢作用が主目的 体重増加、糖尿病リスク |
| 制吐薬（古典的） | プロクロルペラジン | 悪心・嘔吐 | 錐体外路症状が高頻度 鎮静作用が強い |
問題の本質：これらの薬は「脳のD2受容体を遮断すること」が主目的。消化管への作用は副次的効果に過ぎなかった。
消化管運動改善薬に求められる特性
- 末梢選択性：脳に入らない（錐体外路症状回避）
- 適度な強さ：消化管のD2遮断には強力さ不要
- 長期使用可能：慢性疾患への対応
- 幅広い年齢層：小児から高齢者まで
→ 既存の抗精神病薬では、これらの条件を満たせなかった
メトクロプラミド開発
1964年：メトクロプラミド開発
- 初めて「消化管運動改善」を主目的として開発されたD2遮断薬
- 抗精神病薬より弱いD2遮断作用に調整
- 5-HT4受容体刺激作用も付加（消化管運動促進）
- 世界中で使用される重要な薬剤となった
画期的だった点：
- それまでのD2遮断薬は精神疾患治療が主目的
- 消化管への作用に着目した初の医薬品
- 制吐作用と運動改善作用の両立を実現
しかし、D2遮断薬の宿命として：
- 血液脳関門を通過する性質は変わらず
- 中枢でのD2遮断による錐体外路症状は依然として発現
- 消化管への作用を求めても、脳への作用は避けられない
錐体外路症状
1. パーキンソニズム（薬剤性パーキンソン症候群）
発現時期：数日〜数週間
- 振戦：安静時の手指振戦（pill-rolling）
- 固縮：筋肉のこわばり、歯車様固縮
- 無動：動作緩慢、仮面様顔貌、小刻み歩行
- 姿勢反射障害：前傾姿勢、転倒リスク増大
なぜ深刻か：高齢者では転倒→骨折→寝たきりのリスク。QOL著しく低下。
2. アカシジア（静坐不能）
発現時期：数日〜2週間
- 症状：じっとしていられない、足踏み、体を揺する
- 内的不穏：強い不安感、焦燥感
- 誤診リスク：精神症状と誤認されやすい
なぜ深刻か：耐え難い苦痛。服薬中断の最大要因。自殺念慮のリスクも。
3. 急性ジストニア
発現時期：投与後数時間〜数日（特に若年者）
- 眼球上転：眼球が上を向いて固定
- 斜頸：首が一方向に捻転
- 開口障害：口が開いたまま閉じない
- 舌突出：舌が出たまま戻らない
なぜ深刻か：小児・若年者に多く、恐怖体験。救急受診の原因。
4. 遅発性ジスキネジア
発現時期：長期投与後（3ヶ月以上）
- 口周囲の不随意運動：口をもぐもぐ、舌なめずり
- 四肢の不随意運動：手足の繰り返し運動
- 不可逆性：薬剤中止後も改善しない場合あり
なぜ深刻か：不可逆的な場合があり、社会生活に支障。
ドンペリドン開発の必然性
メトクロプラミドの限界
1960-70年代、メトクロプラミドは優れた制吐薬・消化管運動改善薬として広く使用されていたが、錠体外路症状の報告が相次いだ。
- 高齢者施設：転倒事故の増加、ADL低下
- 小児科：急性ジストニアによる救急搬送
- 一般外来：アカシジアによる服薬中断
「消化管だけに作用して、脳には入らない薬を作れないか？」という医療現場の切実な要望が開発の原動力となった。
画期的な分子設計
- 分子量を大きく：425.9（メトクロプラミド299.8）
- 脂溶性を低く：血液脳関門の脂質二重層を通過困難に
- P糖タンパク質の基質：能動的に脳外へ排出
結果：血液脳関門透過率 < 1%を達成
ドンペリドンがもたらした革新
- 安心して長期使用可能：錐体外路症状の心配なし
- 高齢者・小児にも使用可能：年齢制限の大幅緩和
- パーキンソン病患者にも：L-DOPAの消化器副作用対策
- QOL改善：副作用を恐れずに適切な用量使用
薬剤到達性の違い
| D2受容体の部位 | 場所の特性 | メトクロプラミド | ドンペリドン | 臨床的意義 |
|---|---|---|---|---|
| ① 消化管（末梢） | BBB関係なし | ◯ 到達可 | ◯ 到達可 | 両剤とも消化管運動改善効果あり |
| ② CTZ（最後野） | 中枢だがBBB外 | ◯ 到達可 | ◯ 到達可 | 両剤とも制吐作用あり |
| ③ 線条体（脳内） | BBB内側 | ◯ 到達可 | ✕ 到達不可 | メトクロプラミドのみ錐体外路症状リスク |
結論：ドンペリドンは「制吐作用と消化管運動改善効果を保ちつつ、錐体外路症状を回避」という理想を実現した。
💊 ドンペリドンの承認と各国での使用状況
日本
- 1982年承認、現在も広く使用
- 長期使用の安全性データ蓄積
- 高齢者・小児で優先的に選択される
- 2025年：妊婦への使用解禁
ヨーロッパ
- 用量制限（1日30mgまで）
- 併用薬の厳格な管理
- 定期的な心電図推奨
- OTC薬としての使用も一部で可能
アメリカ
- FDAは未承認（安全性懸念）
- 個人輸入での使用例あり
- 代替薬としてメトクロプラミド使用
⚠️ 新たな課題：QT延長
QT延長リスクの皮肉な真実
2004年：心室性不整脈との関連が初めて大規模に報告される
「脳の問題を解決したら、心臓の問題が生まれた」
ドンペリドン最大の売りである「血液脳関門を通過しない＝錐体外路症状を克服」という特性。しかし、この末梢選択性を追求した結果、予期せぬ副産物として心臓のhERGカリウムチャネルへの親和性が生まれてしまった。
メトクロプラミドは脳に入るがQT延長は少ない、ドンペリドンは脳に入らないがQT延長リスクがある—まさに「完璧な薬は存在しない」ことの証明。
なぜドンペリドンだけQT延長を起こすのか？
分子構造の宿命
- 分子量の大型化：425.9（メトクロプラミド299.8の1.4倍）
- ベンズイミダゾロン骨格：血液脳関門を通過しない設計
- 意図しない結果：hERGチャネルのポケットにちょうど収まる形状
皮肉なことに、脳への移行を防ぐために大きくした分子が、心臓のイオンチャネルには「ちょうど良いサイズ」だった。
メトクロプラミドとの決定的な違い
メトクロプラミドの小さく単純な分子構造は、hERGチャネルへの結合親和性が低い。一方、ドンペリドンの複雑で大きな分子は、hERGチャネルの疎水性ポケットに強く結合してしまう。
薬剤開発の教訓：「一つの問題を解決すると、別の問題が生まれる」—これが創薬の難しさであり、奥深さでもある。
QT延長の機序
ドンペリドンは心筋のhERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）カリウムチャネルを阻害。IKr電流が減少し、心室再分極が遅延。心電図上でQT間隔が延長し、Torsades de pointesという致死的不整脈のリスクが上昇。
特にCYP3A4阻害薬との併用時、高用量使用時、高齢者でリスクが増大することが判明。
実際の症例と規制強化
衝撃的な事実：アメリカでは未承認
FDAはドンペリドンを一度も承認していない。理由は明確—QT延長による突然死のリスクを容認できないという判断。アメリカの厳格な安全基準では「錐体外路症状は避けられるが、心臓死のリスクがある薬」は受け入れられなかった。
世界各国の対応
- 2004年：英国MHRAが最初の警告「心室性不整脈の報告増加」
- 2007年：カナダで静注剤の販売中止（経口剤は継続）
- 2012年：欧州医薬品庁（EMA）が大規模な安全性レビュー実施
- 用量制限：1日30mgまで（従来は80mg）
- 使用期間：原則1週間以内
- 60歳以上は特に注意
- 2014年：EMAが再度警告強化、心電図モニタリングの推奨
- 現在：多くの国で「制限付き使用」の状態
日本での現状
日本では比較的穏やかな対応が続いている。添付文書に「重大な副作用」として記載はあるが、欧州のような厳格な用量制限はない。これは：
- 日本人の平均体重が欧米人より軽い（相対的に低用量）
- 1回10mg×3回/日という標準用量が元々控えめ
- 長期使用の安全性データが蓄積されている
ただし、高齢者や心疾患既往患者では慎重投与が必要。
🏁 ドンペリドンの功罪と総合評価
功績
錐体外路症状の克服：血液脳関門非通過により中枢性副作用を回避
高齢者・小児・パーキンソン病患者でも安全に使用可能。長期使用でも錐体外路症状はほぼ発現しない。
課題
QT延長リスク：心室性不整脈の潜在的リスク
CYP3A4阻害薬との相互作用、高齢者での注意が必要。定期的な心電図モニタリングが推奨される。
現在の評価
適切な使用で有用：患者選択と用量管理が鍵
「完璧な薬はない。リスクとベネフィットを理解し、適切に使用することが重要」