ユリス®
ドチヌラド
主な適応症
- 痛風
- 高尿酸血症
⚡ 30秒でわかる
ドチヌラド
（ユリス®）
なぜ革命的なのか？
50年ぶりに登場した「安全な尿酸排泄促進薬」
ベンズブロマロンの肝毒性問題（2000年）以降、製薬会社は尿酸を排出させる薬の開発を諦め、尿酸を作らせない薬（フェブキソスタット等）ばかり作っていた。
ドチヌラドは肝毒性を克服し、50年ぶりに尿酸排泄に挑戦した画期的新薬。
作用機序
選択的URAT1阻害薬（SURI）
近位尿細管に存在する尿酸トランスポーターURAT1を選択的に阻害し、尿酸の再吸収を抑制します。
約90%の再吸収をブロックし、尿中尿酸排泄を促進します。
臨床での位置づけ
尿酸排泄促進薬の新たなゴールドスタンダード
フェブキソスタット、ベンズブロマロンに対して非劣性を証明。
薬物相互作用が少なく、多剤併用患者にも安全に使用可能です。
他の薬との違い
「肝臓に優しい」が最大の特徴
ベンズブロマロン：効くけど肝臓が心配（劇症肝炎のリスク・イエローレター）
フェブキソスタット：尿酸を作らせない薬（そもそも作用が違う）
ドチヌラド：ベンズブロマロンと同じ効果で肝臓に優しい薬です。
よく見る処方パターン
※ 開始時の標準処方。
痛風発作予防のためコルヒチン併用。
2週間後に1mgへ増量予定。
※ 高血圧合併例の標準処方。
ARBは尿酸低下作用もあり相性良好。
一緒に処方される薬TOP3
- コルヒチン（コルヒチン錠®） - 開始3ヶ月間の痛風発作予防。
0.5mg/日で十分な効果。
35%の患者で併用。 - ARB/ACE阻害薬（テルミサルタン®、エナラプリル®） - 高血圧合併例（約60%）での併用。
一部は尿酸低下作用もあり。 - NSAIDs（ロキソプロフェン®、セレコキシブ®） - 痛風発作時の頓用。
25%の患者が処方。
腎機能に注意。
禁忌・慎重投与
🚫 禁忌
- 妊娠・授乳中 - 胎児への影響、乳汁移行の可能性
- 重篤な肝機能障害 - 代謝への影響を考慮
⚠️ 慎重投与
- 重篤な腎機能障害 - eGFR <30では使用経験なし
- ワルファリン併用 - CYP2C9弱い阻害によりINR上昇の可能性
💡 薬学生のよくある疑問
- Q: 「なぜドチヌラドは革命的なのですか？」
- A: 実は50年間、製薬業界は「尿酸を排出させる薬」の開発を諦めていました。
ベンズブロマロンの肝毒性問題（2000年）以降、製薬会社は「尿酸を作らせない薬」（フェブキソスタット等）ばかり開発していました。
ドチヌラドは肝臓への安全性を確保して、50年ぶりに「尿酸排泄」に成功した画期的な薬です。 - Q: 「なぜ尿酸を排出させる方が良いのですか？」
- A: 高尿酸血症の患者さんの約60%は「尿酸を捨てる力が弱い」タイプ（排泄低下型）です。
残りの30%は混合型で、これも排泄の問題が関わっています。
つまり多くの患者さんは「捨てられない」ことが問題となっています。
しかし、安全に排泄を助ける薬が作れませんでした。
ドチヌラドはついにそれを実現しました。 - Q: 「SURIという新しい分類がありますが、何が違うのですか？」
- A: 従来の尿酸排泄促進薬は様々なトランスポーターをブロックして副作用が多く見られました。
SURIは尿酸の入口（URAT1）だけをピンポイントでブロックします。
標的を絞っているため安全性が高いのです。（詳しくは研修編で）
🔬 作用機序の詳細理解
選択的阻害がなぜ重要なのか
1. なぜ選択的阻害が重要なのか
腎臓には尿酸を扱う複数のトランスポーターが存在します：
- URAT1：尿酸を再吸収する（尿酸を体内に戻す）
- OAT1/OAT3：尿酸を分泌する（尿酸を捨てる）＋多くの薬物を排泄する
ドチヌラドはURAT1だけを阻害するため、OAT1/OAT3の薬物排泄機能は正常に保たれます。
2. ベンズブロマロンの非選択的阻害の問題点
ベンズブロマロンがOAT1/OAT3も阻害すると何が起きるか：
- 薬物排泄障害：OAT1/OAT3は多くの薬物（NSAIDs、利尿薬、抗生物質など）を排泄する。
これらが阻害されると併用薬の血中濃度が上昇し、副作用リスクが増大。 - 内因性物質の蓄積：有機酸などの老廃物が排泄されず、腎機能悪化の原因となる。
- ミトコンドリア毒性：肝細胞のエネルギー産生を障害し、劇症肝炎のリスク（イエローレター）。
ドチヌラドの利点：
- URAT1だけを阻害するため、他の薬物の排泄は正常に保たれる
- ミトコンドリア毒性がないため、肝障害リスクが極めて低い
- 薬物相互作用が大幅に減少（併用注意薬：ドチヌラド3-5剤 vs ベンズブロマロン20剤以上）
⚠️ 薬物相互作用マネジメント
併用注意薬
⚠️ ワルファリン
機序：CYP2C9を弱く阻害
リスク：INR上昇の可能性があるため、定期的なモニタリングが必要
ピラジナミド（結核治療薬）
機序：尿酸排泄を競合的に阻害
リスク：ドチヌラドの効果が減弱する可能性
高用量サリチル酸製剤
機序：尿酸排泄への影響
リスク：効果減弱（※低用量アスピリンは問題なし）
併用注意薬の数（安全性の指標）
🏥 臨床での尿酸降下薬の使い分け
ドチヌラド（ユリス®）
選択的尿酸再吸収阻害薬（SURI）
- ✅ 肝毒性リスク最小
- ✅ 薬物相互作用少ない（3-5剤）
- ✅ OAT1/3への影響なし
- ⚠️ 高価（新薬のため）
フェブキソスタット（フェブリク®）
キサンチンオキシダーゼ阻害薬
- ✅ 強力な尿酸産生抑制
- ✅ 腎機能低下例でも用量調整不要
- ⚠️ 心血管リスクの議論あり
- 💊 作用機序が異なるため併用可
ベンズブロマロン（ユリノーム®）
非選択的尿酸排泄促進薬
- ✅ 安価で効果確実
- ❌ 肝毒性リスク（イエローレター）
- ❌ CYP2C9強力阻害（併用注意20剤以上）
- ⚠️ 月1回肝機能検査必須
アロプリノール（ザイロリック®）
キサンチンオキシダーゼ阻害薬
- ✅ 最も安価、60年の実績
- ✅ 尿酸産生過剰型に有効
- ❌ HLA-B*5801陽性者は重篤な皮膚障害
- ⚠️ 腎機能により用量調整必要
📖 ドチヌラド開発の歴史と科学的背景
なぜ新たな尿酸降下薬が必要だったのか
1970年代〜2000年代：ベンズブロマロンの功罪
ベンズブロマロンは1970年代から日本で広く使用される尿酸排泄促進薬でした。効果は確実でしたが、以下の問題を抱えていました：
- 稀だが重篤な劇症肝炎（1万人に1-2例）- 死亡例も報告
- CYP2C9強力阻害による多数の薬物相互作用（ワルファリンとの併用は特に危険）
- ミトコンドリア呼吸鎖への毒性による肝細胞障害
⚠️ イエローレター（2000年）
ベンズブロマロンには2000年に厚生労働省からイエローレター（緊急安全性情報）が発出されています：
- 劇症肝炎による死亡例が複数報告
- 投与開始6ヶ月以内は月1回の肝機能検査が必須
- 肝疾患のある患者には原則禁忌
2000年にはヨーロッパで市場撤退、日本でも使用が慎重になりました。
2000年代：URAT1の発見と新薬開発への道
2002年、遺伝性低尿酸血症の研究から、尿酸再吸収の主要トランスポーターURAT1（SLC22A12）が同定されました。
これが新薬開発の突破口となりました。
URAT1発見の科学的意義
- 近位尿細管での尿酸再吸収の50%を担う主要トランスポーター
- 日本人の約2%がURAT1機能欠損変異を持ち、低尿酸血症を呈する
- この変異保有者は痛風にならないが、重篤な健康問題もない
- → URAT1の選択的阻害は安全かつ効果的な治療標的となりうる
2010年代：富士薬品によるドチヌラド開発
富士薬品は、URAT1選択的阻害を目指した新規化合物の探索を開始。
数千の候補化合物から、以下の特性を持つドチヌラドを見出しました：
ドチヌラドの革新的特性
| 特性 | ドチヌラド | ベンズブロマロン |
|---|---|---|
| URAT1阻害（IC50） | 0.0372 μmol/L | 0.15 μmol/L |
| OAT1/3選択性 | 100倍以上 | 非選択的 |
| ミトコンドリア毒性 | なし | あり |
| CYP2C9阻害 | 弱い | 強力 |
📊 主要臨床試験データと最新エビデンス
📊 主要臨床試験データと臨床的意義
国内第III相試験（2019年承認根拠）の要点
- 用量設定試験：2mgで約70%が治療目標達成、4mgでも追加効果は限定的（+17%）。痛風発作リスクは用量依存的に増加。
- ベンズブロマロン対照試験：同等の尿酸低下効果（-45.9% vs -43.8%）を肝毒性リスクなしに実現。併用注意薬も大幅に少ない（3-5剤 vs 20剤以上）。
- 長期投与試験：1年以上でも91.4%が治療目標を維持、腎機能改善傾向も確認。
💊 臨床的結論
ドチヌラドは「50年ぶりに登場した、安心して長期投与できる尿酸排泄促進薬」として、以下の患者に特に推奨されます：
- 肝機能が心配な患者 - ベンズブロマロンの肝毒性リスクを回避
- 多剤併用患者 - 薬物相互作用が少なく安全に使用可能
- 腎機能低下患者 - 腎保護作用の可能性あり
- 長期治療が必要な患者 - 1年以上の安全性確立
💡 処方のポイント：開始用量0.5mg、2週間後に1mg、維持量2mgという段階的増量により、痛風発作を予防しながら確実に治療目標を達成できます。「効果も安全性も両立できる」新時代の高尿酸血症治療薬と言えるでしょう。
🌍 グローバル展開と最新エビデンス（2024年）
2024年の画期的な進展
EULAR 2024：中国第3相試験の衝撃的結果
発表日：2024年6月12-15日（ウィーン）
試験デザイン：451例の中国人痛風患者を対象とした頭対頭比較試験
| 薬剤・用量 | 主要評価項目達成率 | 対フェブキソスタット |
|---|---|---|
| ドチヌラド 4mg | 73.6% | 優越性証明（p<0.001） |
| ドチヌラド 2mg | 52.8% | 非劣性証明 |
| フェブキソスタット 40mg | 38.1% | 対照群 |
💡 臨床的意義：フェブキソスタットは米国でブラックボックス警告（心血管死亡リスク増加）があり、ドチヌラドは安全で効果的な代替薬として期待される。
アジア市場での薬事承認
- 🇹🇭 2024年9月：タイで初の海外承認取得（商品名：URECE® Tablets）
- 🇨🇳 2024年12月：中国で承認取得（痛風患者約1,800万人の巨大市場）
米国開発の進展
Phase 1試験結果：
- 投与開始4日以内に最大90%の血清尿酸値低下
- 良好な安全性プロファイル確認
- 2024年内にPivotal試験開始予定
🔮 将来展望と研究開発の方向性
短期的展望（2024-2025年）
1. 米国市場参入戦略
- Pivotal試験の迅速な実施
- FDA承認申請の準備
- フェブキソスタットからの切り替え需要獲得
- 推定市場規模：10億ドル以上
2. アジア市場浸透
- インドネシア、マレーシア、フィリピンでの承認申請
- 各国の医療保険収載戦略
- 現地医師への教育プログラム
- エーザイとの協業強化
中長期的展望（2025年以降）
3. 適応拡大の可能性
- 慢性腎臓病（CKD）：腎保護作用の検証
- 心血管疾患：抗炎症作用の探索
- 小児適応：富士薬品が開発継続
- 無症候性高尿酸血症：予防的使用の検討
4. 個別化医療への応用
- URAT1遺伝子多型による効果予測
- AIを活用した最適投与量算出
- バイオマーカーによる治療反応性予測
- 併用療法の最適化アルゴリズム
研究開発の新たな方向性
ドチヌラドは単なる尿酸降下薬から、多面的な作用を持つ「多臓器保護薬」へと進化する可能性を秘めています：
- 抗炎症作用：NLRP3インフラマソーム抑制の可能性
- 抗酸化作用：尿酸のパラドックス的な抗酸化能の調整
- 血管内皮保護：尿酸による血管障害の抑制
- 腎保護作用：糸球体過剰濾過の改善