エンレスト®

1. 世界との時差

• 2015年：FDA承認（PARADIGM-HF結果を受けて迅速承認）
• 2015年：EMA承認（欧州でも同年承認）
• 2020年：日本承認（5年遅れ、PARALLEL-HF試験完了後）

2. 日本独自の臨床試験要求

• PARALLEL-HF試験：日本人225例を含むアジア人対象試験
• 低用量設定：50mg×2回/日から開始（欧米の半分）
• 日本人での安全性・有効性を別途確認

導入期（2020-2021年）

循環器専門医中心の慎重な導入。
ACE阻害薬からの切り替えプロトコル確立。
36時間washout periodの周知徹底。

普及期（2022-2023年）

心不全パンデミック時代の到来。
Fantastic Four概念の浸透。
一般内科医への使用拡大。
年間処方数10万人突破。

標準化期（2024年〜）

HFrEF治療の第一選択薬として確立。
「安定しているからこそ切り替える」が合言葉。
薬剤師主導の服薬指導体制確立。

オマパトリラット（omapatrilat）は2000年代初頭に開発されたネプリライシン阻害薬兼ACE阻害薬で、当時は画期的な心不全治療薬として期待された。
OVERTURE試験では5,770例の心不全患者を対象にACE阻害薬（エナラプリル）と比較されたが、主要評価項目では有意差を示せなかった（HR 0.94, P=0.187）。

最大の問題は血管浮腫の発生率が60.5%も増加したことで、特に黒人患者では重篤な血管浮腫のリスクが著明に高かった。
これはACE阻害作用とネプリライシン阻害作用の両方がブラジキニンの蓄積を促進したためである。
結果として2002年、FDAは安全性の懸念から承認を拒否し、開発は中止された。

ブラジキニンの蓄積問題

ネプリライシンは、BNPやANPなどの有益なナトリウム利尿ペプチドを分解する一方で、実はアンジオテンシンIIも分解しているという二面性を持つ。
これがサクビトリル単剤では問題となる決定的な理由である。

サクビトリル単独でネプリライシンを阻害すると、アンジオテンシンIIの分解が低下し、その蓄積が起こる。
これによりRAAS（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系）が亢進し、AT1受容体が過剰に刺激される。
結果として血圧上昇、心筋肥大、心筋リモデリング促進などの有害作用が発現し、せっかくのナトリウム利尿ペプチド上昇効果が相殺されてしまう。

この問題を解決するため、ARBであるバルサルタンとの配合が必須となった。
バルサルタンがAT1受容体をブロックすることで、アンジオテンシンIIの有害作用を完全に遮断し、ナトリウム利尿ペプチドの有益作用のみを引き出すことが可能となる。
研究の結果、サクビトリル：バルサルタン＝97：103の比率が最適なバランスであることが明らかになった。

ARBとの配合にはさらなる利点がある。
ARBはブラジキニン系に影響しないため、ACE阻害薬との配合で問題となった血管浮腫リスクが大幅に低減される。
また、1日2回の投与で良好なアドヒアランスが得られ、患者のコンプライアンス向上にも寄与する。
最も重要なのは、ナトリウム利尿ペプチド上昇効果とAT1受容体遮断効果が相乗的に作用し、従来の単剤療法を超える臨床効果を発揮することである。

ナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP）を分解する酵素「ネプリライシン」の阻害が心保護作用をもたらす可能性に注目が集まる。

2007年、ついに理想的な化合物LCZ696が完成を迎える。
動物実験での結果は期待を大きく上回るものとなる。
収縮期血圧20-30mmHgという優れた降圧効果に加え、左室リモデリングの改善やBNP低下といった心保護作用も確認される。
さらにアルブミン尿の減少やeGFR維持といった腎保護作用も示し、最も重要なことに、血管浮腫リスクはACE阻害薬の1/10以下に抑制。
これらの結果は、ARNIが心不全治療の歴史を変える可能性を強く示唆している。

FDAは2015年7月7日、異例の早さでサクビトリルバルサルタンを承認。さらに注目すべきは、この薬剤がFast Track指定（重篤疾患の治療薬として迅速審査）、Breakthrough Therapy指定（画期的治療薬として特別審査）、Priority Review（優先審査対象）の3つすべての指定を獲得している点にある。これは極めて稀なことで、FDAが「この薬は患者の人生を変える」と認めた証となる。

PARALLEL-HF試験（アジア人対象）

日本での承認に向けて、アジア人を対象としたPARALLEL-HF試験が実施に移される。
この試験にはアジア人621例が参加し、そのうち225例が日本人で構成。

注目すべきは、アジア人の体格を考慮し50mg×2回/日という欧米の半分の用量から検討を開始している点。
結果はNT-proBNPが30%低下し、安全性も良好な結果を示す。
特に日本人においては、この低用量でも十分な効果が得られることが判明し、日本人に適した用量設定の根拠を形成する。

2020年8月、世界から5年遅れてついに日本でもサクビトリルバルサルタンが承認を受ける。承認条件は以下の通り：

• 開始用量：50mg×2回/日（体格に配慮）
• 最大用量：200mg×2回/日
• 36時間washout：ACE阻害薬からの切り替え時必須
• 対象：慢性心不全（HFrEF）

ネプリライシン阻害はIL-6産生抑制、TNF-α減少、NF-κB活性抑制などの多面的な抗炎症作用を示す。
これらの作用により、心筋線維化の抑制、血管内皮機能改善、全身性炎症の軽減といった臨床的に重要な効果が期待される。

PARADIGM-HF試験の事後解析により、サクビトリルバルサルタンに予想外の代謝改善効果があることが明らかになった。具体的には：

• HbA1c 0.2%低下
• 新規糖尿病発症15%減少
• 既存糖尿病の悪化抑制

これらの効果は心不全患者の多くが糖尿病を合併していることを考慮すると、臨床的に非常に重要な発見である。

ARNIはSGLT2阻害薬と併用することで、理論的にも実際の臨床でも優れた相乗効果を示す。
ARNIが神経体液性因子を改善し、SGLT2阻害薬が代謝・腎保護作用を発揮することで、相乗的な心腎保護効果が得られる。
特に複合イベントの40%減少や腎機能保護の増強が期待されている。

オミカムチド（心筋ミオシン活性化薬）

• 収縮力改善
• ARNIとの相補的作用
• 進行期心不全への応用

ベルイシグアト（sGC刺激薬）

• NO-sGC-cGMP経路活性化
• 血管機能改善
• ARNI併用で相乗効果

ネプリライシン遺伝子多型（rs9991195）の研究により、患者の遺伝子型によって治療反応性が異なることが明らかになっている。
AA型は高反応群、AG型は中間反応群、GG型は低反応群に分類される。
この知見は事前の反応性予測、用量個別化、治療選択の最適化に活用され、精密医療の実現に寄与している。

新規バイオマーカーの登場により、より精密な治療選択が可能になっている。特に注目されているのは：

• sST2：心筋線維化マーカー、高値例でARNI効果大
• GDF-15：炎症・酸化ストレスマーカー、予後予測に有用

これらのマーカーを用いることで、どの患者にARNIが最も効果的かを事前に予測できるようになりつつある。

デジタルヘルスとの統合

• スマートピル技術：服薬アドヒアランス100%、リアルタイム血中濃度
• ウェアラブルモニタリング：継続的血行動態評価、早期増悪予測
• AIによる用量最適化：個人に合わせた用量調整